La toile semble dépeindre simultanément une femme rêvant et le contenu de son cauchemar. L'incube (démon) et la tête de cheval se réfèrent à la croyance et au folklore de l'époque concernant les cauchemars, mais ont des significations plus spécifiques décrites par quelques théoriciens. Des critiques d'art contemporains ont également vu dans le tableau une problématique sexuelle anticipant les idées freudiennes au sujet du subconscient.

Les critiques contemporains se sont souvent offusqué des thèmes sexuels que le tableau évoque. Quelques années avant de peindre Le Cauchemar, Füssli était passionnément amoureux d'Anna Landholdt, la nièce de son ami, Johann Kaspar Lavater, le physiognomiste suisse. Füssli écrivait à Lavater, en 1779 :

« La nuit dernière, je l'ai eue dans mon lit — mes mains chaudes et serrées l'étreignaient — son corps et son âmes ensemble ont fusionné avec les miens — j'ai déversé mon esprit, mon souffle et ma force en elle. Quiconque la touche maintenant commet l'adultère et l'inceste ! Elle est mienne, et je suis à elle. Et je l'aurai, j'espère… »

 

Certains y voient aussi la représentation d'une paralysie du sommeil, à cause de la présence de l'incube qui oppresse la poitrine de la jeune femme - symptôme récurrent de la paralysie du sommeil, où le dormeur peut avoir l'impression d'étouffer, se retrouver paralysé et avoir des hallucinations visuelles et auditives.